Bioinformatique Structurale et Chémoinformatique (SB&C)

Bioinformatique Structurale et Chémoinformatique (SB&C)

Equipe du Professeur Pascal BONNET, Dr. Samia ACI-SÈCHE, Dr. Stéphane BOURG,
Dr. Caroline WEST (50%)

L’équipe de Bioinformatique Structurale et Chémoinformatique de l’ICOA de l’Université d’Orléans développe et utilise de nouvelles méthodes in silico appliquées à la compréhension des systèmes moléculaires et aux interactions biomoléculaires dans le domaine de l’innovation thérapeutique, la cosmétique et la chimie analytique.

Historique

L’équipe de Bioinformatique Structurale et Chémoinformatique a été créée en septembre 2012 par le  professeur Pascal Bonnet suite au départ en retraite du professeur Luc Morin-Allory qui dirigeait l’équipe Chémoinformatique (accès  à l’ancien site).

 

Thématique de recherche

L’informatique moléculaire est devenue ces dernières années une thématique essentielle dans la recherche et la conception de nouvelles molécules bioactives. Les méthodes employées comme la modélisation moléculaire, les approches basées sur la structure des protéines ou des ligands, la chémoinformatique, la bioinformatique structurale, le développement de bases de données relationnelles et les méthodes de visualisation de données ont déjà montré leur efficacité dans plusieurs domaines scientifiques comme la cosmétique ou la conception de médicaments.

Au sein de l’équipe SB&C, nous utilisons l‘informatique moléculaire afin de répondre aux besoins des patients : From bench to bedside and bedside to bench

L’application des techniques de chémoinformatique, bioinformatique structurale et chimiométrie basées sur l’utilisation de données expérimentales comme les données biologiques ou physicochimiques des molécules, et sur des méthodes de chimie théorique et numérique permet :

  • L’identification de molécules actives basées sur des approches de similarité moléculaire et de criblage virtuel
  • L’analyse, la compréhension et la prédiction des interactions de molécules bioactives avec des cibles biologiques grâce à l’identification des zones de reconnaissance molécule-protéine au niveau du site actif responsables de leur activité biologique
  • La prédiction d’effets secondaires potentiels de molécules bioactives grâce aux données expérimentales polypharmacologiques de molécules et protéines similaires
  • Le calcul de propriétés physico-chimiques in-silico
  • La construction de modèles tridimensionnels de récepteurs ou enzymes biologiques
  • La construction de novo de molécules bioactives dans un site actif d’une protéine afin d’augmenter son activité biologique

 

L’équipe de Bioinformatique Structurale et Chémoinformatique développe et utilise de nouvelles méthodes in silico appliquées principalement à la famille des protéines kinases afin d’identifier d’une part des molécules sélectives et affines, et d’autre part de mieux comprendre les mécanismes biologiques impliquant ces protéines. Les travaux de recherche actuels comprennent la prédiction de la cinétique des inhibiteurs de protéines kinases (PKi), le développement d’une méthode in silico basée sur des fragments, la compréhension de l’effet des inhibiteurs « paradox inducers » sur B-Raf, l’identification de nouveaux PKi actifs et sélectifs sur plusieurs protéines kinases en utilisant des méthodes de docking couplées à d’autres méthodes in silico, la compréhension des effets allostériques et des  changements conformationnels des protéines kinases, la prédiction de données polypharmacologiques des PKi, l’étude des modifications des voies de signalisation par les PKi en utilisant des méthodes in silico et enfin la caractérisation des différents modes d’interaction des PKi (inhibiteurs réversibles, inhibiteurs allostériques, inhibiteurs covalents, etc.).

Finalement, ces méthodes sont aussi utilisées sur d’autres familles de protéines comme les RCPG, les interactions protéine-protéine, les acyltransférases, etc.

L’équipe participe actuellement à un consortium européen qui a pour but d'étudier le lien entre la structure et la fonction biologique des protéines kinases et l'effet des inhibiteurs sur la flexibilité de ces protéines. Il participe aussi à un COST en épigénétique.

Une autre partie de l’équipe travaille sur le développement d’outils en chémoinformatique appliquée à la chimie analytique afin de mettre en place des modèles statistiques prédictifs pour les séparations chromatographiques.

 

Projets de Recherche

L’équipe SB&C concentre une grande partie de ses ressources sur le développement d’une plateforme in silico dédiée à la recherche sur les protéines kinases : in silico Kinase Platform (isKP).

Quelques faits marquants :

 

Nature Communications

Structural basis for selective recognition of acyl chains by the membrane-associated acyltransferase PatA, David Albesa-Jové, Zuzana Svetlíková, Montse Tersa, Enea Sancho-Vaello, Ana Carreras González, Pascal Bonnet, Pedro Arrasate, Ander Eguskiza, Shiva K. Angala, Javier O. Cifuente, Jana Korduláková, Mary Jackson, Katarina Mikušová, Marcelo E. Guerin, Nature Communication, in press,

 http://www.nature.com/ncomms/2016/160311/ncomms10906/abs/ncomms10906.html

 

About the Cover: Type II inhibitors are located in a biological space delimited by protein kinase sequences and a kinase structure. Discriminant residue positions identified by the proteometric model are highlighted. Art designers: Nicolas Bosc, Pascal Bonnet, and Jean-Sébastien Loiseau.

A Proteometric Analysis of Human Kinome: Insight into Discriminant Conformation-dependent Residues

Nicolas Bosc, Berthold Wroblowski, Samia Aci-Sèche, Christophe Meyer, Pascal Bonnet, ACS Chemical Biology, 2015, 10 (12), pp 2827–2840.

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.5b00555

 

Structural Investigation of B-Raf Paradox Breaker and Inducer Inhibitors

Rohit Arora, Michela Di Michele, Elisabeth Stes, Elien Vandermarliere, Lennart Martens, Kris Gevaert, Erika Van Heerde, Joannes T.M. Linders, Dirk Brehmer, Edgar Jacoby, Pascal Bonnet, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(4), 1818-1831.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm501667n