Innovations en Synthèse hétérocyclique pour la médecine translationnelle

Equipe du Professeur Sylvain ROUTIER, du Dr. Frédéric BURON et du Dr. Karen PLÉ

La recherche développée par l’équipe du Pr S. Routier est tournée vers l’innovation moléculaire pour les thérapies, dont le but ultime serait d’accéder à un candidat médicament pour les traitements ou le diagnostic de pathologies. Son équipe est membre de deux labex IRON et SYNORG. Il gère également l’axe valorisation des produits de la mer en cancérologie du Cancéropôle grand ouest (plus de 20 équipes de la chimie, biologie à la clinique). Il gère et organise de nombreux programmes de Médecine translationnelle au sein de projets allant de la conception des molécules, leur optimisation jusqu’aux études précliniques voire clinique en thérapie ou imagerie. Il trouve son inspiration dans le mode de fonctionnement des systèmes biologiques, dans les structures des médiateurs biologiques mais aussi au sein des modèles offerts par la nature (plantes, produits de la mer).

Figure 1 : Domaines de recherche

L’équipe a traité, depuis sa création, divers sujets touchant des cibles biologiques variées et impliquées dans des pathologies telles que la maladie d’Alzheimer, celle de Parkinson, la sclérose en plaque, le diabète, mais aussi et surtout le cancer.

Les cibles biologiques travaillées au travers de projets translationnels académiques ou industriels de chimie médicinale ou la création de sonde  d’imagerie pour la clinique vont des intégrines aux récepteurs orphelins en passant par les canaux ioniques, transporteurs ou cibles épigénétiques. Plus particulièrement le groupe a acquis une expertise reconnue dans la synthèse et l’optimisation de molécules inhibant puissamment les protéines kinases impliquées dans le cancer ou les pathologies du système nerveux central.

Figure 2 : En haut les principales cibles biologiques pour lesquelles le groupe a atteint l’expertise dans le design de molécules inédites permettant s’y lier (ligand), les inhiber (antagoniste) ou renforcer leur potentiels (agonistes), dans la gamme du nanomolaire voire en deçà. En bas, deux exemples de produits ayant été validés en préclinique chez le petit animal comma agent anticancéreux (inhibiteurs de kinases) ou sonde pour l’imagerie TEP (récepteurs nicotiniques α7).

Spécialiste en chimie hétérocyclique et chimie médicinale, le groupe associe finement ses travaux en recherche fondamentale et les travaux applicatifs. Focalisé sur l’obtention de squelettes hétérocycliques rares, il développe les méthodes permettant de les obtenir mais aussi de les fonctionnaliser afin d’atteindre les niveaux d’originalité et de pointe dans l’exploration de l’espace chimique. Cette approche permet d’atteindre les critères  requis pour une valorisation aisée par voie de brevets ou de publications.

Il utilise ainsi couramment les techniques modernes de la synthèse organique tels que les couplages métallocatalysés (Pd, Au, Ag) mais aussi des réactions plus classiques comme les réactions anioniques, les méthodes (pseudo)peptidiques de protections et déprotections.

Figure 3 : Expertise en travaux méthodologiques sur divers hétérocycles : construction et/ou fonctionnalisation.

Enfin il a développé un axe plus centré sur la technologie permettant l’activation des réactions. Si le groupe a une expertise reconnue dans les réactions sous irradiation microonde, il a investi dans des appareillages de flow chemistry. Par cette technologie de pointe, Il conçoit innove et revisite ainsi les voies d’accès en chimie aromatique-hétéroaromatique et synthèse asymétrique, offrant ainsi à ses partenaires (industriels ou non), des accès innovants à des intermédiaires de synthèse et ce, de manière rapide, efficace et sélective, tout en prenant en compte les considérations environnementales (procédés éco-efficients, chimie « verte »). Cette thématique qui associe finement la chimie organique, le génie des procédés et le monde industriel est effectuée en étroite collaboration avec le Dr. S. Bostyn (ICARE, CNRS), spécialisé dans le génie des procédés.

Figure 4 : Appareil de flux en continu et exemple de réactions développées par l’équipe.