Projet III : Synthèse de petites molécules inhibitrice de la réplication virale par la voie IFN

Les interférons de type I jouent un rôle central dans la mise en place d’une réponse immunitaire innée contre les infections virales et les cellules tumorales. Cette réponse de l’hôte lors d’une infection virale se traduit généralement par un contrôle l’infection et l’élimination du pathogène. Ce mécanisme fait appel à des voies de signalisation et repose en grande partie sur la synthèse et la sécrétion d’interférons par les cellules infectées via une cascade d’activation de facteurs de transcription (IRF3/7, NF-_kB…) et vont propager un signal afin d’induire un état antiviral dans les cellules environnantes.  La reconnaissance des IFN-α/β par les récepteurs IFNAR1/2, déclenche un signal d’activation par la voie JAK/STAT, pour se propager jusqu’au noyau afin d’activer la transcription de plusieurs centaines de gènes (ISG) ayant des propriétés antivirales ou immunomodulatrice. Cependant, pour de nombreux virus (HCV, HBV, HIV, HSV, Vaccine, Dengue, Ebola), cette voie de signalisation IFN est contrecarrée à de multiples niveaux, tant au niveau de son induction que de ces effecteurs.  Ils peuvent exercer leur stratégie d’échappement par inhibition de la synthèse d’IFN-I et/ou par inhibition de la réponse à l’IFN-I.  Ainsi, la caractérisation récente des récepteurs impliqués dans la reconnaissance des pathogènes, des voies de signalisation qu’ils activent, ont révolutionné notre compréhension de l’immunité innée et ont ravivé l’intérêt pour la conception de petites molécules.

Nous nous attachons alors à concevoir et synthétiser de petites molécules visant l’inhibition de protéines virales responsables du blocage de la voie (IFN) et qui seront des agonistes des récepteurs (TLR, RLH..) et qui pourront soutenir la réponse IFN  vis-à-vis de multiple agents pathogènes.