Offre(s) de stage(s) RTR MOTIVHEALTH

Offres de stages :

  • Synthèse de tétrasaccharides de sulfates de chondroïtine multivalents

    Directeurs de stage et laboratoire d’accueil :
    Pr. Chrystel LOPIN-BON et Dr. Marie Schuler
    E-mail : chrystel.lopin-bon@univ-orleans.fr  Tel : 02-38-41-70-77
    Laboratoire d’accueil : ICOA (Institut de Chimie Organique et Analytique), UMR-CNRS 7311, Université d’Orléans, BP 6759, rue de Chartres, 45067 Orléans Cedex 2

    Partenaire : Dr. Fabien Lecaille, Inserm U1100, Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires (CPER), Université de Tours, 10 Bd Tonnellé, Faculté de Médecine, Bât 47C, 37032 Tours cedex

    Mots-clés : synthèse organique, oligosaccharides, multivalence
    Projet : Les sulfates de chondroitine (CS) sont des polysaccharides sulfatés composés d'un enchaînement d’unités acide D-glucuronique (D-GlcA) et D-Galactosamine (D-GalN). Ces macromolécules interagissent avec de nombreuses protéines dont la cathepsine S (Cat S) qui est une protéase participant de manière importante aux remodelages tissulaires irréversibles associés à la BronchoPneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). La BCPO est une pathologie dont la principale cause est le tabac et qui ne possède pas de traitement curatif. De façon intéressante, l'activité de la cathepsine S est inhibée de façon réversible par certains sulfates de chondroitine (CS).
     L’objectif du projet est de synthétiser une petite collection de tétrasaccharides de chondroïtines 4-sulfatés multivalents en tant qu’inhibiteurs potentiels de la cathepsine S qui est surexprimée dans la BPCO.
    L’étudiant(e) recruté(e) sera en charge de la synthèse multi-étapes du tetrasaccharide 4-sulfaté 1 qui possèdera un groupement fonctionnel (FG) permettant l’ancrage sur différentes plateformes moléculaires. Dans un second temps, il (elle) explorera le greffage par chimie click de ce tétrasaccharide sur des plateformes variées afin d'obtenir une collection de tétrasaccharides de CS multivalents.
     
     
    Profil du candidat : Le(la) candidat(e) doit posséder de solides connaissances en synthèse organique. Des connaissances en glycochimie seraient appréciées.

    Comment postuler : Merci d’envoyer votre CV, lettre de motivation et vos notes de M1 et M2 à l’adresse mail suivante : chrystel.lopin-bon@univ-orleans.fr
     

  • Mécanisme de l’inhibition de l’hyaluronidase dans des milieux artificiels modèles et dans la matrice extracellulaire

Responsable du projet (encadrant du stage) : Pr Reine Nehmé - ICOA, Equipe « Stratégies Analytiques, Affinités et Bioactifs », Université d'Orléans ;  reine.nehme@univ-orleans.fr

Partenaires: Pr Josef Hamacek (josef.hamacek@cnrs-orleans.fr), Pr Francesco Piazza, Pr Chantal Pichon, Centre de biophysique moléculaire (CBM), CNRS Orléans

Résumé du sujet de recherche

Intérêt : Dans ce projet collaboratif, nous allons étudier le mécanisme d’inhibition de l’enzyme hyaluronidase dans des modèles mimant la matrice cellulaire et extracellulaire, notamment l’effet de l’encombrement moléculaire (molecular crowding) [1,2]. Nous avons très récemment développé un modèle cinétique [2.b] qui a permis de mieux comprendre le mécanisme de fonctionnement de l’hyaluronidase en présence et en absence d’agents d’encombrement stérique. Nous souhaitons par ce projet continuer d’explorer les mécanismes cinétiques de l’hyaluronidase en travaillant directement dans le milieu cellulaire (en utilisant des fibroblastes et des kératinocytes cultivés au CBM au sein de l’équipe du Pr Chantal Pichon). Ceci nous permettra de valider les modèles développés. En outre, les inhibiteurs potentiels synthétisés précédemment par l’équipe du Pr Chrystel Lopin-Bon à l’ICOA [4] seront évalués en terme d’efficacité en utilisant le modèle mis en place afin de se rapprocher au mieux du milieu cellulaire. La comparaison entre les résultats obtenus en présence d’agents d’encombrement [2] et ceux obtenus en milieu cellulaire nous permettront de valider notre modèle mimant la matrice cellulaire et extracellulaire. Par la suite, ce modèle nous permettra d‘exploiter les nouvelles voies d’inhibition de manière rationnelle.

Contexte : L’acide hyaluronique (HA) est un glycosaminoglycane non sulfaté constitué d’un motif disaccharidique répétitif d’acide D-glucuronique et de N-acétyl-D-Glucosamine. L’HA est un constituant principal de la matrice extracellulaire et participe notamment à l’hydratation de la peau et au maintien de l’élasticité du derme. Il est également impliqué dans un grand nombre de processus biologiques tels que la prolifération cellulaire ou l’inflammation. L’hyaluronidase est une glycosidase responsable de la dépolymérisation de l’HA, principalement en tétra- et disaccharides. La vitesse d’une réaction enzymatique est significativement influencée par l’encombrement moléculaire, comme démontré par les études de ce comportement au sein du CBM [1] pour la lactate dehydrogenase. Des résultats intéressants ont été obtenus lors de l’étude d’effets de différents agents de crowding sur l’activité de l’hyaluronidase montrant un ralentissement de l’activité enzymatique d’une part et un changement de l’effet d’inhibition de plusieurs composés dépendant de leur structure [2,3,5].

Retombées attendues : Le présent projet va contribuer de manière déterminante à la mise en place de milieux mimant la matrice cellulaire et extracellulaire ainsi qu’à l’identification du (des) mode(s) d’inhibition de l’hyaluronidase. Nous attendons de pouvoir identifier les effets synergiques ou antagonistes entre les inhibiteurs et la composition de la matrice. Les protocoles pour les tests enzymatiques in vitro en présence d’agents d’encombrement pourront devenir des standards dans les domaines de la cosmétique et des médicaments.

Références :

[1] Matich, M.; Saurabh, S.; Hamacek, J. & Piazza, F. (2020), J. Phys. Chem. B. 124, 727.

[2] a) Nasreddine, R.; Orlic, L., Banni, G. A. H. D.; Fayad, S.; Marchal, A.; Piazza, F.; Lopin-Bon, C.; Hamacek, J. & Nehmé, R. Anal. Bioanal. Chem. 2020, 412, 4195. b) Nehmé R., Nasreddine, R.; Orlic, L., Lopin-Bon, C.; Hamacek, J.; Piazza, F., Submitted manuscript (September 2020).

[3] Fayad, S.; Ayela, B.; Chat, C.; Morin, P.; Lopin-Bon, C. Nehmé, R. Carbohydr. Res. 2019, 475, 56.

[4] Ferrer-Lopez, A.; Jacquinet, J.-C.; Lopin-Bon, C. Eur. J. Org. Chem. 2013, 6934.

[5] Fayad, S.; Nehmé, R.; Langmajerová, M.; Ayela, B.; Colas, C.; Maunit, B.; Jacquinet, J.-C.; Lopin-Bon, C.; Glatz Z..; Morin, P. Anal. Chim. Acta 2017, 951, 140.

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