Chimie hétéroaromatique :

Conception de molécules bioactives et de sondes pour l’imagerie optique

(CHeMBioLITE)

Equipe du Professeur Franck SUZENET, du Professeur émérite Gérald GUILLAUMET et du Dr. Marie-Aude HIEBEL

 

Notre expertise en chimie hétérocyclique, en chimie thérapeutique avec des applications en imageries conduit notre équipe à développer des sujets l’interfacés où la chimie joue un rôle clé et indispensable.

 

I - Méthodologies en synthèse hétérocyclique

L’activité de l’équipe à ce sujet est double à savoir, d’une part, mettre au point des voies d’accès simples et efficaces pour préparer diverses structures hétérocycliques et, d’autre part, mener à bien la fonctionnalisation la plus diversifiée possible d’hétérocycles aux potentialités thérapeutiques avérées.

 

a - Nouvelles voies de synthèse d’hétérocycle :

• En utilisant des réactions tandem du type réaction de Fischer ou bien des réactions du type Diels-Alder à demande électronique inverse avec les 1,2,4-triazines, nous avons mis à disposition un grand nombre de synthons susceptible de posséder des activités biologiques.

  En séries azaindole (Org. Lett. 2009, 5142), azachromane et furopyridine (Eur J. Org. Chem. 2009, 3619 ; Synthesis 2010, 1349)

 

• Plus récemment, nous nous intéressons au développement d’une méthodologie de synthèse cascade à partir d’un synthon vinyltriazine. La séquence addition de Michael/Diels-Alder/ rétro Diels-Alder / élimination permet d’accéder à des systèmes bicycliques saturés/insaturés diversement fonctionnalisés (Org. Lett. 2015, 3154).
   

L’accès à de nouveaux hétérocycles originaux très peu décrits, voire inconnus, utilisant des approches innovantes, est une autre de nos préoccupations.

⇒ Collaboration avec le Dr J.-F. Brière (Cobra, Univ Rouen) au sein du labex SynOrg.

 

• Méthodologie de synthèse d’hétérocyles polyazotés et polycycliques accolés.

⇒ Collaboration avec le CEA Le Ripault (Monts, 37) avec pour objectif la conception, la synthèse, l’étude et le développement de synthons fonctionnalisés par des groupements explosophores en vue de produire de nouvelles molécules énergétiques.

 

• Synthèse rapide, efficace et nouvelles stratégies de fonctionnalisation du bicycle 7-déazapurine (Eur. J. Org. Chem. 2015, 6547) .

⇒ Collaboration avec le Pr M.D. Pujol (Université de Barcelone)

 

b - Chimie de fonctionnalisation

 

Les organosulfures = nouvel électrophile pour le couplage palladié

Afin de proposer encore plus d’alternative aux chimistes organiciens pour la conception de structures moléculaires à haute valeur ajoutée, nous avons découvert :

• en parallèle de l’équipe de Liebeskind et Srögl que les acides boroniques pouvaient se coupler efficacement avec des hétérocycles thioalkylés.
• que les organostanniques couplaient efficacement en présence de bromure de cuivre, facilement accessible et peu onéreux.

 

=  Alternative parfaite aux couplages classiques de Stille et Suzuki.

Cette méthodologie a pu être appliquée à de nombreux systèmes hétérocycliques notamment à ceux dont les précurseurs halogénés ou triflés sont difficilement accessibles ou instables.

Quelques exemples :

 

Fonctionnalisation CH

Au cours des deux dernières décennies, le champ scientifique de la CH arylation a connu un essor considérable en permettant notamment la fonctionnalisation de composés hétéroaromatiques sans avoir besoin de faire appel à des substrats organométalliques. Nous nous intéressons au développement de telles procédures en série hétéroaromatique accolé 6-5 et 5-5 ainsi qu’aux méthodes de CH alcenylations oxydantes.

Eur JOC 2012, 7075 JOC 2015, 8539

RSC Adv., 2015, 15292 Chem Eur J. 2012, 14943 Synlett 2013, 2095 JOC. 2015, 8539

 

II – Conception de sondes pour l’imagerie

 

a - Sondes dual IRM et imagerie optique :

Nous avons conçus de nouveaux ligands pour le développement de nouvelles sondes bimodales IRM/Imagerie optique et de leur vectorisation sur des cibles biologiques.

Nos résultats ont montré que l’association des propriétés magnétiques du complexe de Gd^III et des propriétés de luminescence du complexe de Nd^III, émettant dans l’infrarouge proche, était possible malgré de développer de telles sondes. (Chem. Eur. J. 2012, 1419 ; Inorganic Chemistry 2012, 2522)

⇒ Projet résultant d’une collaboration avec les équipes du Dr E. Jakab-Toth, du Dr S. Petoud et du Prof. C. Pichon (CBM, Orléans).

 

b - Sondes pour l’imagerie optique :

 

Sondes organiques fluorescentes pour l’imagerie cellulaire.

Ce projet porte sur l'élaboration de nouveaux motifs organiques inédits possédant des propriétés de fluorescence alternatives et/ou complémentaires aux fluorophores usuels. Ils présentent notamment l’avantage de posséder de large Stockes shifts et d’être soluble dans l’eau pour des applications en chemical biology.

⇒ Projet en collaboration avec le Prof. P. Bonnet (ICOA, Orléans) pour la prédiction des propriétés de fluorescence.

 

Sondes proche infrarouge pour l’imagerie de processus biologiques in vivo

Nous nous intéressons à la conception de sondes à base de lanthanide émettant dans le proche infrarouge. Ces sondes sont conçues pour une visualisation optimale de cibles biologiques spécifiques in vivo.

⇒ Projet résultant d’une collaboration avec les équipes du Dr S. Eliseeva (CBM, Orléans) et du Prof. S. Petoud (Université de Genève, Suisse)

 

Sondes pour l’imagerie TEP:

Au sein du labex IRON, nous nous interessons à la conception de ligands des récepteurs a7, vacht et a-synucléine en vue du radiomarquage ¹⁸F pour l’imagerie TEP: Diagnostic précoce de maladies neurodégénératives.

L'objectif général de ce programme est de poursuivre et de renforcer le développement de radiopharmaceutiques marqué au fluor-18 pour le diagnostic et le suivi thérapeutique de maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson,...) par imagerie moléculaire TEP. Ces projets visent à synthétiser et évaluer les propriétés pharmacologiques de traceurs sélectifs du transporteur vésiculaire de l'acétylcholine (VAChT) et des récepteurs nicotiniques α7. (Chem. Commun., 2015, 14826 ; Eur. J. Med. Chem. 2014, 214)

⇒ La réalisation de ces programmes pluridisciplinaires s'appuie sur une forte synergie des compétences en chimie médicinale, biologie et radiomarquage (collaboration avec le Prof. S. Routier (ICOA), les Drs D. Guilloteau er S. Chalon (UMR-930, INSERM Tours) et Cyclopharma).

 

III – Applications thérapeutiques et molécules bioactives.

 

a - Récepteurs mélatoninergiques (MT₁ et MT₂):

Développement de nouveaux ligands mélatoninergiques dotés d’un élément complémentaire de différenciation (en particulier composante sérotoninergique) pour le traitement de la dépression majeure.

⇒ Travaux en collaboration avec les Laboratoires Servier.

Notre expertise dans la conception des ligands des récepteurs à la mélatonine et dans la conception de sondes fluorescentes, nous conduit à développer des sondes fluorescentes des ligands mélatoninergiques selon l’approche originale schématisée ci-dessous (ACS Med. Chem. Lett. 2014, 158) :

              

 

⇒ Travaux en collaboration avec le Dr Laurence Dufourny (INRA, Nouzilly), la société Nucleosyn et les Laboratoires Servier.

 

b - Récepteurs sérotoninergiques 5-HT₇:

Développement de nouveaux ligands affins et sélectifs des récepteurs 5-HT₇ utilisant les stratégies de synthèse développées dans l’équipe.

⇒ Travaux en collaboration avec le Prof. M. Khouili (Université Sultan Moulay Slimane de Beni Mellal, Maroc).

Exemple du développement d’un ligand mixte 5-HT₇/5-HT_2A (J. Med. Chem. 2015, 8066)

⇒ Travaux menés en collaboration avec le Prof. Adriana Finaru (Université de Bacau, Roumanie), le Prof. Andrzej Bojarski (Institut de Pharmacologie, Académie des Sciences, Cracovie, Pologne) pour les tests pharmacologiques et la modélisation moléculaire et le Dr Séverine Morisset-Lopez (CBM, Orléans) pour les tests fonctionnels. L’imagerie TEP a été réalisée en collaboration avec le Pr Gilles Tamagnan (MNI, New Haven, USA).

 

c - Canaux ioniques voltage-dependants (VGSCs) :

Cette cible biologique et en particulier le sous type Nav 1.7 est une cible récemment apparue pour le traitement de la douleur. L’objectif est de synthétiser des molécules susceptibles de bloquer ces canaux et ce, en vue d’obtenir de potentiels analgésiques (Eur. J. Org. Chem. 2015, 3450).

⇒ Travaux menés en collaboration avec le Prof. Yves Troin (Institut de chimie de Clermont-Ferrand).