Glycomimétiques

Axe : Synthèse Organique - Glycomolécules : de la synthèse à l'enzymologie

Thème : Glycomimétiques

Equipe du Professeur Olivier MARTIN, du Dr. Estelle GALLIENNE et du Dr. Cyril NICOLAS
 

 

PRÉSENTATION DE L’ÉQUIPE

Créée en 1997, lors de l'arrivée du Pr. Olivier R. Martin des États-Unis, notre équipe est l'une des quatre de l'ICOA qui forment l'axe de recherche "Glycomolécules : de la synthèse à l’enzymologie". En plus du Pr. Martin, l'équipe comprend deux chercheurs permanents : Estelle Gallienne, maître de conférences depuis 2008 et Cyril Nicolas, chargé de recherches au CNRS depuis 2010. Les activités de recherche de l'équipe consistent à développer des méthodes de synthèse organique originales, principalement dans le domaine des glucides, appliquées à la préparation de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique.

 

INTRODUCTION

Au même titre que les acides aminés, les lipides et les nucléotides, les "sucres" constituent un groupe de produits naturels très répandus chez les êtres vivants. Ces substances y jouent un rôle fondamental tant d’un point de vue nutritif que structural et protecteur. D'autres fonctions beaucoup plus subtiles mais tout aussi importantes ont également été découvertes. Ainsi des oligosaccharides de grande complexité, greffés sur des lipides et protéines membranaires "ornent" la surface des cellules. Ces structures sont impliquées dans des mécanismes de reconnaissance aussi fondamentaux que l'infection par des agents pathogènes, les interactions antigène-anticorps ou le déclenchement de signaux inflammatoires.

http://ecx.images-amazon.com/images/I/51LVp-RvLnL.jpgDans ce contexte, une partie importante de nos travaux de recherche, située à la frontière entre chimie et biochimie, est consacrée au développement de nouvelles stratégies de synthèse organique afin d’accéder rapidement et de manière innovante, à de petites molécules capables d'interférer avec la biosynthèse ou la biodégradation de ces structures glucidiques.

Parmi toute la panoplie de glycomimétiques reportée à ce jour, les iminosucres forment une famille de molécules particulièrement intéressantes. En effet, la simple substitution de l'atome d’oxygène endocyclique des sucres par un atome d’azote ouvre la voie à des propriétés biologiques remarquables. Historiquement connus en tant qu’inhibiteurs puissants des glycosidases, les iminosucres sont aussi utilisés pour l’inhibition de glycosyltransférases, de glycogène phosphorylases, de l’UDP-Galp mutase et plus récemment de métalloprotéinases.

Ces enzymes étant impliquées dans de nombreux processus biologiques fondamentaux, de tels composés possèdent donc un immense potentiel comme agents thérapeutiques.

 

THÉMATIQUES DE RECHERCHE

  • Agents thérapeutiques contre les maladies lysosomales

Les maladies lysosomales sont des maladies génétiques rares, qui résultent d’un dysfonctionnement d’une des enzymes du lysosome; l’organite responsable de la digestion des macromolécules de l’organisme. La thérapie chaperon, sur laquelle nous concentrons nos efforts, est une approche thérapeutique innovante. Elle consiste à administrer à de faibles concentrations de petites molécules inhibitrices capables de stabiliser la structure tridimensionnelle de l’enzyme déficiente, d’éviter son élimination, et ainsi de permettre l’hydrolyse du substrat accumulé, réduisant nettement les symptômes de la maladie. Dans cette optique, plusieurs iminoglycolipides ont été conçus et préparés au sein de l’équipe et ensuite évalués par nos collaborateurs biologistes comme futurs agents thérapeutiques, notamment comme inhibiteurs ou chaperons de la b-glucocérébrosidase, responsable de la maladie de Gaucher, ou de galactosidases lysosomales, telle que la b-galactocérébrosidase, impliquée dans la maladie de Krabbe.
 

  • Analogues de glycolipides naturels : molécules à activité immunomodulatrice

Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle clé dans les maladies inflammatoires, autoimmunes ou allergiques. Les traitements actuels ayant de nombreux effets secondaires, il existe un réel besoin médical pour trouver de nouveaux inhibiteurs de ces cytokines. Les Phosphatidyl-Inositol-Mannosides (PIM) sont des glycolipides naturels de faible poids moléculaire possédant des activités anti-inflammatoires intéressantes. Différents analogues de PIM ont donc été synthétisés et se sont révélés être de forts inhibiteurs de la réponse inflammatoire in vitro et in vivo dans un modèle d'inflammation pulmonaire.
 

  • Inhibiteurs de la biosynthèse de la paroi mycobactérienne : vers de nouveaux agents anti-tuberculeux

Devant les phénomènes de résistance de plus en plus observés, la recherche de nouveaux antibiotiques spécifiques des microorganismes pathogènes impliqués est nécessaire. Or le galactose est un sucre qui n’est présent sous forme furanose que chez les microorganismes, tels que Mycobacterium tuberculosis, responsable de la tuberculose. Il a en effet été démontré que le galactofuranose et les enzymes dont il est le substrat (GlfTs et Galp mutase) sont essentiels au développement et à la survie de la mycobactérie, ce qui fait de ces biocatalyseurs des cibles thérapeutiques très attractives. L'étude de ces enzymes devrait par conséquent conduire à des informations primordiales et les composés inhibant la fabrication ou l'incorporation de ces unités galactofuranoses apparaissent comme de potentiels agents antibactériens.
 

  • Méthodologies de synthèse innovantes

Nous avons développé une stratégie générale de synthèse d’hétérocycles azotés polyfonctionnalisés en nous appuyant sur la réaction d’amination de Du Bois utilisant des carbamates ou des esters sulfamiques. L’originalité de notre approche est fondée sur une stratégie itérative de construction de liaisons, au cours de laquelle des groupements fonctionnels clés ont été conçus comme des "bras moléculaires activateurs", permettant ainsi de fonctionnaliser successivement diverses positions de l’hétérocycle azoté. Une autre stratégie innovante de synthèse d’iminosucres est actuellement en cours de développement au laboratoire, impliquant des réactions d’aldolisation diastéréosélectives organocatalysées.