Méthodologie et hétérocycles

Méthodologie de synthèse en chimie hétérocyclique
Application à la préparation de molécules bioactives
et/ou de produits naturels à visée thérapeutique

Responsable de l'équipe : Professeur Isabelle GILLAIZEAU

Dr. Pascal BOUYSSOU

 

Enamides : un outil en synthèse organique

Nous nous intéressons particulièrement au développement de méthodologies de synthèse flexibles et modulables permettant d’accéder de manière efficace et en peu d’étapes à des structures hétérocycliques originales ou difficilement accessibles (e.g. 1,4-dihydropyridines, 1,4-oxazines, 1,4-dihydropyrazines, pyrazines …). Ces plateformes peuvent ensuite servir de briques moléculaires destinées à la construction de composés plus complexes. Les différentes fonctionnalités introduites à volonté sur les plateformes hétérocycliques ainsi obtenues permettent la mise en œuvre d’un large éventail de réactions.

Notre stratégie est principalement axée sur la réactivité d’éther d’énol issus de lactames, d’imides ou d’amides (couplage métallo-catalysés) mais plus précisément sur celle des énamides correspondants.

 

 

Fonctionnalisation d’enamides … un accès vers la diversité moléculaire…

- Fonctionnalisation directe de liaison C-H

Fonctionnalisation directe de liaison C-H

  • Alcènylation directe d’énamide en position C-3 via un couplage oxydant metallo-catalysé (Pd/Cu)
  • Couplage C-C décarboxylant catalysé par Pd
  • Oxyamidation des énamides via la chimie des nitrènes (Rh) (coll. P. Dauban ICSN)

 

- Hétérocycle via réaction cascade

Hétérocycle via réaction cascade

- Enamide : un site nucléophile

Enamide : un site nucléophile

  • Arylation d’enamide via les sels de diazonium

 

- Carbometallation

Carbometallation

- Chimie médicinale

Synthèse et l’évaluation biologique d’isostères d’indolocarbazoles susceptibles de présenter une activité thérapeutique en chimiothérapie anticancéreuse (inhibition de la protéine checkpoint kinase 1). Valorisation de différents blocs moléculaires et structures privilégiées (benzoxazine, pyridoxazine, benzothiazine …) obtenus via notre méthodologie pour accéder à des hétérocycles polycycliques complexes.

Certains dérivés polycycliques présentant une sous-structure benzoxazinique se sont révélés particulièrement actifs in vitro et in vivo avec un mécanisme d’action original (IC50 de l’ordre du nm).